民用建筑工程室內(nèi)環(huán)境污染控制規(guī)范GB50325-2010(全文完整版)

民用建筑工程室內(nèi)環(huán)境污染控制規(guī)范GB50325-2010(全文完整版)

新版GMP標(biāo)準(zhǔn):藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄.

1:、無菌藥品、第一章、第一章、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條、第一條第二條適用于無菌制劑生產(chǎn)的全過程和無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程.

、第二章、原則、第三條、無菌藥品生產(chǎn)應(yīng)滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途要求，最大限度降低微生物、各種微粒體和熱原污染.

生產(chǎn)者的技能、接受的訓(xùn)練及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的重要因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計和經(jīng)驗證的方法和規(guī)程進(jìn)行.

產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性決不能只依賴任何形式的最終處理或成品檢查(包括無菌檢查).

第四，根據(jù)生產(chǎn)技術(shù)，采用最終滅菌技術(shù)的是最終滅菌產(chǎn)品的一部分或所有工序采用無菌生產(chǎn)技術(shù)的是非最終滅菌產(chǎn)品.

第五條，無菌藥品生產(chǎn)人員、設(shè)備和材料通過氣鎖之間進(jìn)入清潔區(qū)域，采用機(jī)械連續(xù)傳輸材料時，應(yīng)用正壓氣流保護(hù)，監(jiān)測壓差.

第六條，物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和填充或分裝等操作必須在清潔區(qū)域內(nèi)劃分區(qū)域(室).

第七條應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、技術(shù)和設(shè)備等因素確定無菌藥品生產(chǎn)用清潔區(qū)的水平.

每一步生產(chǎn)和操作的環(huán)境達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)清潔標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品和處理的材料被微粒體和微生物污染的風(fēng)險.

，第三章的清潔度等級別，監(jiān)視，第八條，潔凈區(qū)的設(shè)計必須滿足相應(yīng)的清潔度要求，包括達(dá)到靜態(tài)和動態(tài)的標(biāo)準(zhǔn).

第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的清潔區(qū)分為以下4個級別:a級別:灌裝區(qū)、放置橡膠桶、與無菌制劑直接接觸的開口包裝容器區(qū)和無菌組裝或連接操作區(qū)，應(yīng)使用單向流操作臺(罩)的環(huán)境狀態(tài).

單向流系統(tǒng)應(yīng)在其工作區(qū)域均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s.必須有數(shù)據(jù)證明單向流動的狀態(tài)驗證.

在密閉的隔離操作器和手套箱中，可以使用低風(fēng)速.

b級:無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作，a級清潔區(qū)的背景區(qū).

c級和d級:指無菌藥品生產(chǎn)過程中操作程序低的清潔區(qū)域.

以上各級空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，如下表所示.

注:嗯，(1)為了確認(rèn)a級清潔區(qū)域的水平，每個采樣點(diǎn)的采樣量必須在1立方米以上.

甲級潔凈區(qū)空氣懸浮顆粒的等級為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮顆粒為限度標(biāo)準(zhǔn).

b級清潔區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的等級為ISO，包括表中兩種粒徑的懸浮粒子.

c級潔凈區(qū)(靜態(tài)和動態(tài))空氣懸浮粒子的等級分別為ISO7和ISO8.

d級清潔區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的等級是ISO.

測試方法可以參考ISO14644-1.

(2)確認(rèn)水平時，請使用采樣管短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以免≥5.

0μm的懸浮粒子沉入遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管.

在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)取樣頭.

(3)動態(tài)測試可以在通常的操作、培養(yǎng)基礎(chǔ)模擬填充過程中進(jìn)行，證明可以達(dá)到動態(tài)的清潔度水平，但培養(yǎng)基礎(chǔ)模擬填充試驗需要在最差情況下進(jìn)行動態(tài)測試.

第十條，根據(jù)以下要求動態(tài)監(jiān)測潔凈區(qū)的懸浮粒子.

(1)根據(jù)潔凈度水平和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果和風(fēng)險評價，確定取樣點(diǎn)的位置，進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)視.

(二)在重要操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作在內(nèi)，應(yīng)對a級清潔區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測.

生產(chǎn)中的污染(活生物、放射危害等)有可能損壞塵粒計數(shù)器時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)整操作和模擬操作期間進(jìn)行測試.

a級清潔區(qū)監(jiān)測的頻率和取樣量應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶然事件和任何系統(tǒng)的損壞.

填充或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生顆?；蛞旱危试S填充點(diǎn)≥5.

0μm的懸浮顆粒不符合標(biāo)準(zhǔn).

(3)b級清潔區(qū)可采用類似a級清潔區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng).

可根據(jù)b級清潔區(qū)對相鄰a級清潔區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量.

(4)懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮樣品管的長度和彎管半徑對測試結(jié)果的影響.

(5)日常監(jiān)視的采樣量與清潔度水平和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時的空氣采樣量不同.

(6)在a級清潔區(qū)和b級清潔區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.

0-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(7)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場15~20分鐘(指導(dǎo)值)清潔后，清潔區(qū)的浮游粒子必須達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn).

(八)應(yīng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則動態(tài)監(jiān)測c級清潔區(qū)和d級清潔區(qū)(必要時).

監(jiān)視要求、警戒限度和偏差限度可以根據(jù)操作性質(zhì)決定，但清潔時間必須滿足規(guī)定的要求.

(9)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和操作性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不會對規(guī)定的清潔度產(chǎn)生不良影響.

第十一條應(yīng)動態(tài)監(jiān)視微生物，評價無菌生產(chǎn)的微生物狀況.

監(jiān)測方法包括沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面采樣法(如棉棒擦拭法和接觸盤法)等.

動態(tài)取樣應(yīng)避免對清潔區(qū)產(chǎn)生不良影響.

成品批次記錄的審查應(yīng)包括環(huán)境監(jiān)測結(jié)果.

表面和作業(yè)人員的監(jiān)視，必須在重要作業(yè)完成后進(jìn)行.

除了正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，還可以在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測.

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)，如下所示:，注:，(1)表中數(shù)值均為平均值.

(2)單個沉降盤的暴露時間比較少，在同一位置可以連續(xù)監(jiān)視多個沉降盤，累計數(shù)量.

第十二條應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和偏差限度.

操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時應(yīng)采取的糾正措施.

第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可以參考表格的例子進(jìn)行選擇.

注:(1)這里的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易生菌、填充速度慢、填充用容器為廣口瓶、容器必須暴露幾秒后才能密封等情況(2)這里的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易生菌、配制后需要等待長時間才能消毒、不在密閉系統(tǒng)中配制等情況.

注:(1)軋制前的產(chǎn)品被視為未完全密封.

(2)根據(jù)壓塞產(chǎn)品的密封性、軋制設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋制操作可以在c級或d級背景下的a級供氣環(huán)境中進(jìn)行.

a級供氣環(huán)境至少應(yīng)符合a級區(qū)域的靜態(tài)要求.

，第四章隔離操作技術(shù)，第十四條，高污染風(fēng)險操作應(yīng)在隔離操作器中完成.

隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)保證相應(yīng)地區(qū)空氣質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn).

傳輸裝置可設(shè)計為單門或雙門，也可與滅菌設(shè)備連接的全密封系統(tǒng).

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染.

隔離操作器的環(huán)境取決于其設(shè)計和應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器的環(huán)境至少應(yīng)該是D級清潔區(qū).

第十五條，隔離操作器只能在適當(dāng)確認(rèn)后使用.

確認(rèn)時，應(yīng)考慮隔離技術(shù)的所有重要因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作和隔離系統(tǒng)的完整性.

第16條，隔離操作器和隔離用袖管和手套系統(tǒng)必須進(jìn)行常規(guī)監(jiān)視.

第五章吹灌封技術(shù)，第十七條，生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)設(shè)置a級空氣淋浴裝置，人員服裝應(yīng)符合a/b級清潔區(qū)的風(fēng)格，該設(shè)備至少應(yīng)設(shè)置在c級清潔區(qū)的環(huán)境中.

靜態(tài)條件下，該環(huán)境的懸浮顆粒和微生物均應(yīng)達(dá)標(biāo)，動態(tài)條件下，該環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)標(biāo).

最終用于生產(chǎn)滅菌產(chǎn)品的吹灌設(shè)備至少應(yīng)設(shè)置在具有D級清潔區(qū)域的環(huán)境中.

第18條吹封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認(rèn)，在線清潔和在線滅菌的驗證和結(jié)果的再現(xiàn)性，設(shè)備所在的清潔區(qū)域環(huán)境，操作者的訓(xùn)練和服裝，設(shè)備的重要區(qū)域內(nèi)的操作，包括充填開始前設(shè)備的無菌安裝.

，第六章人員，第十九條首次清潔區(qū)內(nèi)人數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡量在無菌生產(chǎn)的清潔區(qū)外進(jìn)行.

第20條在清潔區(qū)工作的人(包括清潔工和設(shè)備修理工)必須定期訓(xùn)練，使無菌藥品的操作符合要求.

訓(xùn)練內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物基礎(chǔ)知識.

未經(jīng)訓(xùn)練的外部人員(如外部施工人員或維修人員)在生產(chǎn)期間進(jìn)入清潔區(qū)域時，應(yīng)特別詳細(xì)地指導(dǎo)和監(jiān)督.

第21條動物組織加工處理人員或與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū).

在不可避免的情況下，必須嚴(yán)格執(zhí)行有關(guān)人員的凈化操作規(guī)程.

第22條從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)隨時報告污染的異常情況.

員工因健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)由指定人員采取適當(dāng)措施.

第23條，按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡量減少清潔區(qū)域的污染，將污染物帶入清潔區(qū)域.

第24條工作服及其質(zhì)量應(yīng)符合生產(chǎn)操作的要求和操作區(qū)域的清潔度水平，其風(fēng)格和穿著方式應(yīng)符合保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求.

各清潔區(qū)的服裝要求如下:d級清潔區(qū):應(yīng)復(fù)蓋頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位.

應(yīng)該穿合適的工作服或鞋套.

應(yīng)采取適當(dāng)措施，避免帶入潔凈區(qū)外的污染物.

c級清潔區(qū):復(fù)蓋頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位，戴口罩.

必須穿手腕緊湊的連體服和褲子分開的工作服，穿合適的鞋子和鞋套.

工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒.

A/B級清潔區(qū):用頭罩復(fù)蓋所有頭發(fā)和胡須等相關(guān)部分，頭罩插入領(lǐng)內(nèi)，戴口罩防止飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡.

應(yīng)佩戴滅菌無顆粒物(滑石粉等)散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞入腳套，袖口應(yīng)塞入手套.

工作服必須是滅菌的連體工作服，不脫落纖維和微粒子，可以滯留身體散發(fā)的微粒子.

第25條，個人外套不得帶入通向b級或C級.

每個員工每次進(jìn)入A/B級清潔區(qū)，都必須更換無菌工作服或每班至少更換一次，但必須用監(jiān)視結(jié)果證明該方法的可行性.

操作時要經(jīng)常消毒手套，必要時更換口罩和手套.

第26條清潔區(qū)使用的工作服的清潔和處理方式應(yīng)保證不攜帶污染物，不污染清潔區(qū).

應(yīng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)安裝.

第七章，工廠房，第二十七條，清潔現(xiàn)場設(shè)計，應(yīng)盡量避免管理和監(jiān)視員不必要的進(jìn)入.

b級清潔區(qū)的設(shè)計應(yīng)使管理人員從外部觀察到內(nèi)部操作.

第28條為了減少灰塵的積累，容易清潔，清潔區(qū)內(nèi)的架子、櫥柜、設(shè)備等不能清潔.

門的設(shè)計要方便清潔.

第29條無菌生產(chǎn)的A/B級清潔區(qū)禁止設(shè)置池塘和地漏.

在其他清潔區(qū)域，池塘和地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，安裝易于清潔、具有空氣阻擋功能的裝置，以免倒灌.

與外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)防止微生物入侵.

第30條應(yīng)根據(jù)氣鎖設(shè)計更衣室，分離更衣的不同階段，盡量避免工作服被微生物和微粒體污染.

更衣室應(yīng)有足夠的通風(fēng)次數(shù).

更衣室后面的靜態(tài)水平應(yīng)與相應(yīng)的清潔區(qū)域相同.

必要時，可將進(jìn)出潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置.

一般來說，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段.

第31條，氣鎖之間的門不能同時打開.

連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或(和)聲學(xué)報警系統(tǒng)可以防止兩側(cè)的門同時打開.

第32條在任何運(yùn)行狀態(tài)下，清潔區(qū)域通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)確保周圍低級區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力.

應(yīng)特別保護(hù)與清潔產(chǎn)品直接接觸的包裝材料、器具和產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域.

使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的材料和產(chǎn)品時，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差，防止有害物質(zhì)溢出.

必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備和該區(qū)域的排氣應(yīng)作為去污處理(例如在排氣口設(shè)置過濾器).

第33條，必須能夠證明使用的氣流方式不會引起污染風(fēng)險，有記錄.

第34條應(yīng)設(shè)置送風(fēng)機(jī)組故障的報警系統(tǒng).

壓差應(yīng)在非常重要的相鄰級別之間安裝壓差表.

壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或歸入相關(guān)文檔.

第35條軋制罩產(chǎn)生大量微粒子，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)軋制罩區(qū)域，設(shè)置適當(dāng)?shù)奈b置.

如果不單獨(dú)設(shè)置軋制面積，應(yīng)證明軋制操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響.

第八章設(shè)備，第三十六條.

除了傳送帶本身可以連續(xù)滅菌(隧道式滅菌設(shè)備等)外，傳送帶不得超過a/b級清潔區(qū)和低級清潔區(qū).

第37條是生產(chǎn)的.

設(shè)備和輔助裝置的設(shè)計和安裝應(yīng)盡可能容易在清潔區(qū)外操作、維護(hù)和維護(hù).

需要滅菌的設(shè)備應(yīng)盡量在完全組裝后滅菌.

第38條無菌藥品生產(chǎn)的清潔區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的清潔度水平.

因此停止再次打開空氣凈化系統(tǒng)，進(jìn)行必要的測試，確認(rèn)仍能滿足規(guī)定的清潔度水平.

第39條在清潔區(qū)域進(jìn)行設(shè)備維護(hù)時，清潔度和無菌狀態(tài)被破壞時，必須對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒和滅菌，監(jiān)視合格后才能重新開始生產(chǎn)操作.

第四十條重要設(shè)備，如滅菌盤、空氣凈化系統(tǒng)和技術(shù)用水系統(tǒng)等，必須確認(rèn)，進(jìn)行計劃維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)后再使用.

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄5-中藥制劑

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄5-中藥制劑

第四十一條過濾器應(yīng)盡量不脫纖維.

嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器.

過濾器不得因與產(chǎn)品反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響.

第42條進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體(壓縮空氣、氮?dú)獾?，但不包括可燃性氣體)應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性.

第九章消毒，第四十三條應(yīng)按操作規(guī)程清潔和消毒清潔區(qū)域.

一般來說，使用的消毒劑的種類必須比一種多.

不得用紫外線消毒代替化學(xué)消毒.

必須定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐菌株和污染狀況.

第44條應(yīng)監(jiān)測消毒劑和洗滌劑的微生物污染狀況，配制的消毒劑和洗滌劑應(yīng)保管在洗滌容器內(nèi)，保管期不得超過規(guī)定期限.

a/b級清潔區(qū)應(yīng)使用無菌或無菌消毒劑和洗滌劑.

第四十五條必要時，可以用熏蒸方法降低清潔區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，必須驗證熏蒸劑的殘留水平.

第10章的生產(chǎn)管理，第46條的每個階段(包括滅菌前的每個階段)都應(yīng)該采取措施減少污染.

第47條無菌生產(chǎn)技術(shù)的驗證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬填充試驗.

根據(jù)產(chǎn)品劑型、培養(yǎng)基的選擇性、明確度、濃度和滅菌的適用性，必須選擇培養(yǎng)基.

盡量模擬正常的無菌生產(chǎn)技術(shù)，包括影響無菌結(jié)果的重要操作和生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件.

培養(yǎng)基礎(chǔ)模擬填充試驗的首次驗證，每班應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗.

空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)技術(shù)和人員發(fā)生重大變化后，應(yīng)重復(fù)培養(yǎng)基礎(chǔ)模擬填充試驗.

培養(yǎng)基模擬填充試驗通常按生產(chǎn)技術(shù)每班半年進(jìn)行一次，每次至少一次.

培養(yǎng)基填充容器的數(shù)量必須充分保證評價的有效性.

批量小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基填充的數(shù)量至少應(yīng)等于產(chǎn)品批量.

培養(yǎng)基礎(chǔ)模擬填充試驗的目標(biāo)是零污染，必須滿足以下要求.

(2)填充數(shù)從5000支到10000支的情況下:.1.有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有:有，有，有:有:有，有，有，有，有，有，有，有，有，有，有，有，有，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，(3)灌裝數(shù)量超過10000支時:金、1.有1.有1支污染，需要調(diào)查2.

有2支污染，需要調(diào)查后再驗證.

(4)發(fā)生任何微生物污染時，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查.

第四十八條應(yīng)采取措施確保驗證對生產(chǎn)沒有不良影響.

第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品包裝材料和器具等最終清洗、A/B級清洗區(qū)內(nèi)消毒劑和清洗劑配制的水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).

第50條必要時，定期監(jiān)測制藥用水細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果和采取糾正措施的記錄.

第五十一條無菌生產(chǎn)進(jìn)行時，應(yīng)特別注意減少清潔區(qū)內(nèi)的各種活動.

減少人員行走，避免劇烈活動散發(fā)過多微粒和微生物.

由于穿著工作服的特性，環(huán)境的溫濕度必須保證操作者的舒適性.

第52條，應(yīng)盡量減少材料的微生物污染程度.

必要時，材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢測項目.

第53條在清潔區(qū)域內(nèi)，不得使用容易脫落纖維的容器和材料的無菌生產(chǎn)過程中使用這樣的容器和材料.

第54條，應(yīng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒體污染.

第55條最終清洗后，包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免再次污染.

第56條應(yīng)盡量縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間和滅菌到使用的間隔時間.

必須制定規(guī)定儲藏條件下的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn).

第57條應(yīng)盡量縮短藥液從開始到滅菌(或除菌過濾)的間隔.

必須根據(jù)產(chǎn)品的特性和貯藏條件制定相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn).

第58條應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)視標(biāo)準(zhǔn)，定期監(jiān)視.

必要時，還應(yīng)監(jiān)測熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素.

第59條無菌生產(chǎn)中使用的包裝材料、容器、設(shè)備和其他物品必須滅菌，通過雙門滅菌盤進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其他方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)避免污染.

第60條除了另一條規(guī)定外，無菌藥品批量分類的原則是:大(小)容量注射劑以同一配液罐最終配制的藥液生產(chǎn)的平均產(chǎn)品為一批，同一批產(chǎn)品以不同的滅菌設(shè)備或同一批滅菌設(shè)備分類滅菌的，可以追溯到同一批生產(chǎn)周期生產(chǎn)的平均產(chǎn)品第十一章滅菌技術(shù)，第六十一條無菌藥品應(yīng)盡量采用加熱方式最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物生存概率(即無菌保證水平，SAL)不得高于10-6根.

如果采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌.

對于熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可以采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法.

第62條可以用濕熱、干熱、離子放射線、環(huán)氧乙烷或過濾除菌滅菌.

每種滅菌方式都有特定的適用范圍，滅菌技術(shù)必須與注冊認(rèn)可的要求一致，并且必須經(jīng)過認(rèn)證.

第63條，任何滅菌技術(shù)在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證產(chǎn)品和物品的適用性和所有部位達(dá)到滅菌效果.

第64條應(yīng)定期重新驗證滅菌技術(shù)的有效性(每年至少一次).

設(shè)備重大變更后，必須重新驗證.

必須保存再驗證記錄.

第65條必須按照規(guī)定處理所有待滅菌物品，以獲得良好的滅菌效果.

滅菌技術(shù)的設(shè)計應(yīng)保證滿足滅菌要求.

第66條，必須通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式.

第67條應(yīng)根據(jù)供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性比較試驗確認(rèn)其質(zhì)量.

，使用生物指示劑時，應(yīng)采取嚴(yán)格的管理措施，防止微生物污染.

第68條應(yīng)明確區(qū)分滅菌產(chǎn)品和滅菌產(chǎn)品.

每輛車(盤子或其他裝載設(shè)備)的產(chǎn)品和材料都要貼上標(biāo)簽，明確標(biāo)明品名、批號，標(biāo)明是否滅菌.

必要時，可用濕熱滅菌指示帶區(qū)分.

第69條每次滅菌操作都需要滅菌記錄，作為產(chǎn)品發(fā)行的依據(jù)之一.

，第十二章滅菌方法，第七十條鐘，通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)符合以下要求.

(1)在驗證和生產(chǎn)過程中，應(yīng)分別設(shè)置用于監(jiān)測或記錄的溫度探測器和控制的溫度探測器，認(rèn)設(shè)置位置.

每次滅菌都要記錄滅菌過程中的間隙-溫度曲線.

采用自我控制和監(jiān)視系統(tǒng)時，必須經(jīng)過驗證，確保符合重要技術(shù)的要求.

自我控制和監(jiān)視系統(tǒng)應(yīng)記錄系統(tǒng)和工藝運(yùn)行中發(fā)生的故障，并由操作人員監(jiān)視.

應(yīng)定期對照獨(dú)立溫度顯示器的讀數(shù)和滅菌過程中記錄的圖像.

(二)可用化學(xué)和生物指示劑監(jiān)視滅菌技術(shù)，但不能代替物理測試.

(3)監(jiān)測各裝載方式所需的升溫時間，從所有滅菌產(chǎn)品和物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間.

(四)應(yīng)采取措施防止滅菌產(chǎn)品和物品在冷卻中受到污染.

除非能夠證明生產(chǎn)中泄漏的產(chǎn)品漏的產(chǎn)品和物品，否則與產(chǎn)品和物品接觸的冷卻用介質(zhì)(液體和氣體)必須進(jìn)行滅菌和除菌處理.

第71條濕熱滅菌應(yīng)滿足以下要求:(1)濕熱滅菌技術(shù)監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)包括滅菌時間、溫度或壓力.

室底設(shè)有排水口的滅菌盤，必要時測定并記錄滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù).

滅菌技術(shù)包括抽真空操作時，必須定期檢測室內(nèi)泄漏.

(二)除密封產(chǎn)品外，滅菌物應(yīng)適當(dāng)包裹，使用的材料和包裹方式有利于空氣排放、蒸汽滲透、滅菌后防止污染.

在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品的所有部分應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸.

第72條干熱滅菌滿足以下要求:(1)干熱滅菌時，滅菌柜室內(nèi)空氣循環(huán)保持正壓，防止無菌空氣進(jìn)入.

進(jìn)入室內(nèi)的空氣應(yīng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)經(jīng)過完整性測試.

(2)干熱滅菌用于去除熱原時，應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗.

(3)干熱滅菌過程中的溫度、時間和室內(nèi)、外壓差應(yīng)有記錄.

第73條輻射滅菌應(yīng)符合以下要求.

輻射滅菌應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求.

(二)輻射滅菌技術(shù)應(yīng)驗證.

驗證方案應(yīng)包括輻射劑量、輻射時間、包裝材料和裝載方法，并檢查包裝密度變化對滅菌效果的影響.

(3)輻射滅菌過程中，應(yīng)用劑量指示劑測定輻射劑量.

(四)生物指示劑可以作為附加視手段.

(5)應(yīng)采取措施防止輻射物和未輻射物混淆.

每個包裝都需要輻射后顏色變化的輻射指示片.

(6)應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn).

(7)輻射滅菌應(yīng)有記錄.

第74條環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)滿足以下要求:(1)環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)滿足《中華人民共和國藥典》和注冊批準(zhǔn)的要求.

(二)滅菌技術(shù)的驗證必須證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品沒有破壞性的影響，對不同產(chǎn)品和材料設(shè)定的排氣條件和時間可以保證所有殘留氣體和反應(yīng)產(chǎn)品設(shè)定的合格限度.

(3)應(yīng)采取措施防止微生物隱藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)中，以確保滅菌氣體與微生物直接接觸.

應(yīng)確認(rèn)滅菌物品包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響.

(4)滅菌物品達(dá)到滅菌技術(shù)規(guī)定的溫度、濕度條件后，應(yīng)盡快通過滅菌氣體，保證滅菌效果.

(5)每次滅菌時，應(yīng)將適當(dāng)數(shù)量的生物指示劑放置在滅菌物的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)納入相應(yīng)的批次記錄.

(六)每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)包括完成滅菌過程的時間、滅菌過程中室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度和總消耗量.

應(yīng)記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，并將滅菌曲線納入相應(yīng)的批次記錄.

(7)滅菌后的物品應(yīng)保管在控制的通風(fēng)環(huán)境中，將殘留的氣體和反應(yīng)產(chǎn)品降低到規(guī)定的限度.

第75條，最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)滿足以下要求:(1)最終滅菌產(chǎn)品不得用過濾除菌技術(shù)代替最終滅菌技術(shù).

如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，則可以使用0.

22μm線(更小或同樣的過濾效果)的除菌過濾器將藥液過濾到預(yù)先滅菌的容器中.

由于除菌過濾器不能全部除去病毒和支原體，因此可以用熱處理方法彌補(bǔ)除菌過濾的不足.

(二)應(yīng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險.

應(yīng)設(shè)置第二個滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾器應(yīng)盡量接近填充點(diǎn).

(3)除菌過濾器使用后，必須用適當(dāng)?shù)姆椒⒓礄z查并記錄其完整性.

常用的方法有起泡點(diǎn)試驗、擴(kuò)散流試驗或保持壓力試驗.

(4)過濾除菌技術(shù)必須經(jīng)過驗證，在驗證中必須確定過濾一定量藥液所需的時間和過濾器兩側(cè)的壓力.

明顯偏離正常時間和壓力的情況應(yīng)有記錄進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批準(zhǔn)記錄.

(5)同一規(guī)格和型號的除菌過濾器的使用期限必須驗證，一般不得超過一個工作日.

第十三章無菌藥品的最終處理，第七十六條剪刀瓶塞住后，應(yīng)盡快完成軋制，軋制前離開無菌操作區(qū)和房間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品污染.

第77條應(yīng)驗證無菌藥品包裝容器的密封性，以免產(chǎn)品受到污染.

熔封的產(chǎn)品(玻璃安瓶和塑料安瓶等)應(yīng)進(jìn)行100%的檢漏試驗，其他包裝容器的密封性應(yīng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查.第78條.抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，在事先確定的適當(dāng)時間后，必須檢查其真空度.

第79條應(yīng)逐一檢查無菌藥品外部污染和其他缺陷.

采用燈檢法時，應(yīng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查，燈檢人員連續(xù)檢查時間不得過長.

必須定期檢查燈光檢查員的視力.

采用其他檢測方法時，該方法應(yīng)經(jīng)檢驗，定期檢查設(shè)備性能并記錄.

，第十四章、質(zhì)量控制、第八十條、第八十條、第八條、第八條、第八條、第八條、第八條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條、第十條無菌檢查樣品的取樣至少要滿足以下要求.

(1)無菌填充產(chǎn)品的樣品必須從最初、最終填充的產(chǎn)品和填充過程中發(fā)生較大偏差的產(chǎn)品(2)最終滅菌產(chǎn)品必須從可能的滅菌冷點(diǎn)取樣(3)同一產(chǎn)品經(jīng)過多個滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分別滅菌的，樣品必須從各個/次滅菌設(shè)備中提取.

第十五章術(shù)語，第八十一條下列術(shù)語的意思是，(一)吹灌裝設(shè)備，將熱塑性材料吹制成容器，完成填充和密封的全自動機(jī)械，可以連續(xù)進(jìn)行吹風(fēng)、填充、密封(簡稱吹灌裝)操作.

(2)動態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)備以預(yù)定的技術(shù)模式運(yùn)行，規(guī)定數(shù)量的操作者在現(xiàn)場操作的狀態(tài).

(3)單向流動是指空氣朝同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速度流動.

單向流能持續(xù)清除重要操作區(qū)域的粒子.

(4)隔離操作器是指配備B級(ISO5級)或更高清潔度的空氣凈化裝置，使其內(nèi)部環(huán)境始終與外部環(huán)境(如其清潔室和操作者)完全隔離的裝置或系統(tǒng).

(5)靜態(tài)是指所有生產(chǎn)設(shè)備都設(shè)置好了，但沒有生產(chǎn)活動，沒有作業(yè)人員的狀態(tài).

(6)密封是指以適當(dāng)?shù)姆绞疥P(guān)閉容器和器具，防止外部微生物侵入.

，，，新版GMP標(biāo)準(zhǔn):藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)附錄1:，文章來源:http://www.

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醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(總局2014年64號令)全文版

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